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關于疾病進程的知識正在蓬勃發展，但關于臨床應用的問題仍然存在。 

在【眼健康管理中的遺傳學：基因引領方向（上）】篇中，編者從視網膜和角膜這兩個關鍵領域為大家解釋了遺傳學如何為眼健康管理提供信息并推進治療。本篇將從青光眼、視力障礙這兩個領域繼續為大家進行介紹。 

青光眼 

這種疾病可分為兩組：早發型，如青少年開角型青光眼(JOAG)、先天性青光眼、眼前節發育綜合征；成人型，如原發性開角型青光眼(POAG)、閉角型青光眼和剝脫性青光眼。 

早發性青光眼雖然罕見，但可能有很大的生物學效應，并且往往涉及多代。MYOC突變是第一個被發現的與青光眼有關的基因，與家族性JOAG病有關。這些患者通常會發展成一種嚴重的高眼壓性（IOP）青光眼，用目前的治療方法很難控制。雖然干預是關鍵，但許多患者沒有癥狀，可能要到疾病進展后才尋求治療。因此，識別與JOAG和其他早發性青光眼相關的基因打開了基因檢測的大門，這使得早期檢測成為可能。 

成人發病的青光眼可能有復雜的遺傳，通常與多種遺傳或環境風險因素有關。與早發性疾病不同，研究人員沒有相同的途徑接觸多代人，這使得在這一患者群體中探索遺傳變異變得更加困難。因此，全基因組關聯分析（Genome-wide association study ， GWAS）成了發現的重要途徑。2017年，16個基因組區域在全基因組水平上與POAG相關聯。隨著快速突破，已鑒定的POAG位點總數已增加到74個。 

由NEI成立的NEIGHBORHOOD Consortium成立于2012年，旨在更好地了解青光眼的基因組結構。從那以后，研究人員收集了5000多個POAG病例的數據，并進行了大量的基因分析。GWAS的薈萃分析發現FOXC1、ATXN2和TXNRD2是POAG的易感性位點和潛在的治療靶點。 

最近的研究證明了原發性閉角型青光眼的遺傳性，分析證實了八個基因座的存在與該疾病的風險顯著相關。目前的文獻表明，相當一部分正常眼壓性青光眼(NTG)患者有青光眼家族史。NTG有許多候選基因，但需要進一步研究。 

盡管文獻越來越多，但其直接的臨床意義仍不清楚。目前，只有當基因檢測會影響治療或監測時，才建議進行基因檢測。對于青光眼，這通常適用于早發性疾病，如JOAG，此類患者可以獲得顯著的益處。對其他形式青光眼的廣泛測試的適用性尚未確定。 

“雖然已經取得了重大進展，但我們仍處于發現階段。”弗吉尼亞州孟菲斯的視光師Andrew Rixon指出，“隨著我們對青光眼有了更好的了解，能夠更早地預測這些情況，我們將能夠更快地干預，為患者提供更好的生活質量，希望疾病負擔更少，結果更好。” 

在此之前，Rixon博士敦促執業臨床醫生保持最新的研究和發現。“作為醫療保健提供商，我們需要意識到這項研究及其對我們的領域和實踐的潛在影響。”他說，“廣泛存在的外部信息會讓患者向我們提出更多的問題，我們必須時刻準備好于患者進行討論。” 

視力障礙 

近年來，對近視和色盲等視力障礙的遺傳學研究已成為許多研究人員的重點。 

近視 

研究人員通過早期連鎖和候選基因研究發現了多達50個基因座和基因，然而，這些發現在很大程度上仍未被重復性研究證實。最近一項對3300名兒童的研究得出結論：ZC3H11B和BICC1基因是中度和高度近視的危險因素；ZC3H11B、KCNQ5、SNTB1和GJD2基因，會增加兒童眼軸長度過長的風險。 

屈光不正和近視協會檢查了超過250，000個個體的基因，通過單一變異分析發現了139個獨立的易感性基因座，并通過GWAS發現了22個額外的基因座。雖然這些發現為近視及其機制提供了新的理解，但該分析僅記錄了8%的表型差異，強調了進一步探索的必要性。 

俄亥俄州立大學視光學院的教授Donald O. Mutti指出:“雖然已經發現了數百種變體，但它只能解釋屈光不正變化的一小部分。”“我們對這種疾病的理解正在增長，但這些發現并沒有像我們希望的那樣描述這種特征。因此，今天，預測近視的最佳方法是定期測量兒童的屈光不正。” 

甚至與近視有關的環境因素，如個人的教育水平，也與基因有關。在接受高等教育的人群中，近視發病率是不接受高等教育的人群的兩倍。研究表明，具有高基因負荷和大學學歷的人群患近視的風險明顯高于那些只有這兩種因素之一的人。一項基于受教育程度的GWAS研究，確定了74個與完成學校教育年限相關的全基因組重要位點。 

“比較大的問題是，近視有多少是遺傳相關的，有多少是環境相關的？”Mutti博士指出。“這引起了人們對教育程度相關基因及其與近視關系的興趣。是要多做些近距離的工作，少做些戶外活動，還是要繼承一些有助于在學校取得更好成績的認知技能？還是遺傳和環境之間的某種結合或相互作用？” 

“在我看來，解開教育程度基因和近視之間的聯系是遺傳學的方向，”Mutti博士補充道。 

Mutti博士說，任何可能與教育程度相關的基因都可能有助于研究人員更好地識別風險兒童，他們將特別受益于更多的戶外時間。 

色盲 

與這種疾病有關的六種基因變異可以解釋90%以上的病例。最普遍的有CNGA3和CNGB3。 

雖然目前還沒有針對色盲的治療方法，但一些基因治療試驗正在進行中，包括一項針對AAV-CNGA3的試驗。該療法旨通過視網膜下注射AAV-CNGA3的方式恢復視錐細胞功能。2018年，AAV-CNGA3被FDA授予孤兒藥稱號。 

一項開放標簽、非隨機對照試驗的最新發現表明，另一種基因療法AAV8.CNGA3，改善了9名CNGA3相關性色盲患者的視覺效果。這項研究沒有發現重大的安全問題。研究作者指出，未來的研究必須在更早的年齡探索這種方法，以確定這是否會“由于更高的皮質可塑性而導致更大的功能益處”。 

醞釀中的基因療法   

隨著發現的繼續，更多的基因療法將成為現實。Luxturna（voretigene neparvovec，Spark Therapeutics）于2017年獲得FDA批準，用于治療經證實的雙等位基因RPE65突變相關視網膜營養不良的患者。以下是一些其他有希望的治療方法的概要： 

AMD 

1、玻璃體腔內注射AAV2載體介導的AAV2-sFLT01(賽諾菲/基因酶)。I/II期研究支持這種治療的安全性。 

2、用于濕性AMD的RGX-314 (RegenxBio)最近完成了I/II期臨床試驗，證明了其安全性，并減少了對其他抗血管內皮生長因子治療的需求。研究人員正準備啟動IIb期試驗。 

3、正在進行的ADVM-022（Adverum Biotechnologies）的OPTIC試驗是一項I期研究，旨在檢查該療法的安全性和耐受性。初步數據是有希望的，該藥物顯示出良好的安全性。 

（相關閱讀：Adverum Bio治療濕性AMD的基因候選藥物18個月中期數據出爐） 

Stargardt病 

1、目前正在開發雙ABCA4-AAV載體。功能性ABCA4基因在臨床前模型中成功且安全地遞送。 

2、研究人員開發了一種非病毒基因療法。臨床前數據顯示，ECO/pRHO-ABCA4納米粒子誘導了實質性的反應。 

色盲 

1、AAV-CNGA3，一種研究性基因療法，在2018年獲得了FDA的孤兒藥物稱號。 

2、AAV8.CNGA3在一項開放標簽、探索性非隨機對照試驗中，改善了成年患者的視覺效果。 

法布瑞氏癥 

1、FLT190使用AAV8來遞送一個健康的GLA基因拷貝，以誘導產生正常的alpha-GAL a。目前正在進行第I/II期的研究。 

2、18AVR-RD-01是一種體外慢病毒基因療法，正在進行II期研究，中期數據顯示出希望。 

展望未來   

雖然基因學的發展在一些眼部疾病中顯示出助益，但在眼健康管理實踐中的廣泛應用仍有待觀察。隨著突破性進展的持續，視光師必須了解最新的研究成果，并圍繞這些進展對他們的患者可能產生的積極和消極影響進行有意義的討論。 

“基因導向性療法是我們的未來，作為一個新型領域，我們必須接受這項技術。”Rafieetary博士指出，“我們必須掌握這些主題，這樣，隨著它們變得更加容易理解和常見，我們就不會錯失良機。對于視光師，我會說，請保持關注，盡可能多地學習，并在使用任何療法或技術時使用常識、循證醫學和護理標準。” 

 

文章編譯自“review of optometry” 

作者: Catlin Nalley

排版：視普泰驗光師培訓學校

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